Né à Paris, le 10 février 1929, Bertrand Poirot-Delpech est issu d’une famille de médecins et d’universitaires. Comme son nom, ses ascendants se partagent entre les Vosges et Montpellier, où il compte plusieurs ancêtres chirurgiens.
Orphelin de père en 1940, il a été élève du collège Stanislas, puis du lycée Louis-le-Grand, jusqu’en khâgne.
Il est entré au journal Le Monde à vingt-deux ans. Il y a assuré successivement la rubrique universitaire (1951-1955), la chronique des grands procès (1956-1959) et la critique théâtrale, à la suite de Robert Kemp (1960-1972).
En septembre 1972, il a succédé à Pierre-Henri Simon comme feuilletoniste du Monde des Livres. Depuis 1989, il tient, au Monde, une libre chronique hebdomadaire. Il a présidé le Syndicat de la critique dramatique (1970-1972) et donné des chroniques théâtrales à la N.R.F. Il est membre du comité de lecture de la Comédie-Française.
Il a collaboré à diverses adaptations pour le cinéma et la télévision, parmi lesquelles Le Bestiaire d’amour, d’après Jean Rostand, Le Grand Dadais, L’Été 36, Moi, général de Gaulle, d’après Faulkner, L’Éternel Mari, d’après Dostoïevski, Samson, d’après Bernstein, Le Cocu magnifique, d'après Crommelynck.
Lauréat du prix Interallié, en 1958, pour Le Grand Dadais, il a obtenu, en 1970, le Grand Prix du roman de l’Académie française, pour La Folle de Lituanie.
Élu à l’Académie française, le 10 avril 1986, au fauteuil de Jacques de Lacretelle (39e fauteuil).
Mort le 14 novembre 2006 à Paris.