Né à Lyon, le 7 mars 1727.
Il fut à la Sorbonne le condisciple de Loménie de Brienne et de Turgot. Il fréquenta les salons de Mmes du Deffant et Necker. Mme Geoffrin lui légua une rente viagère de 1275 francs ; il fut l'ami de Voltaire, Malesherbes, d'Alembert, Diderot, Marmontel, Turgot, Franklin, d'Holbach, J.-J. Rousseau, et fut pensionné par Mme Geoffrin et par Louis XVI. Lors de la réception de Lefranc de Pompignan, Morellet l'attaqua vivement par des épigrammes ainsi que les autres adversaires des philosophes ; Voltaire lui donna alors le surnom de Mords-les. Sa réponse à la comédie des Philosophes de Palissot, contenant des allusions un peu violentes contre la princesse de Robecq, protectrice de cet auteur, lui valut deux mois de Bastille.
C'est dans son salon que prit naissance la querelle des piccinistes et des glückistes.
Morellet remplaça l'abbé Millot à l'Académie le 28 avril 1785 et fut reçu par le marquis de Chastellux le 16 juin 1785. Il collabora au Dictionnaire et fut le dernier directeur de l'ancienne Académie, dont il prit, avec un grand courage, la défense dans les temps troublés de la Révolution ; il répondit au pamphlet de Chamfort, sauva la galerie de portraits et les archives de l'Académie, dont en 1805, il enrichit la bibliothèque de l'Institut. Dans les derniers mois d'existence de l'Académie, en l'absence de Marmontel, il prit les fonctions de secrétaire perpétuel par intérim ; il présida la dernière séance de la Compagnie, le 5 août 1793, assista à l'apposition des scellés le 12 août, et ne consentit à livrer la copie du Dictionnaire que sur réquisition.
La Révolution priva Morellet de tous ses bénéfices, et, de trente mille livres de rente, il fut réduit à mille deux cents ; il se remit au travail, étant plus que septuagénaire, et fit des traductions de l'anglais pour augmenter ses ressources.
À la création de l'Institut, il revendiqua, au nom des anciens académiciens vivants, la propriété du Dictionnaire. En 1800, il prit une part très active aux différentes réunions qui avaient pour but la reconstitution de l'Académie ; et lors de l'organisation de 1803, il reprit possession de son fauteuil ; il prononça l'éloge des anciens académiciens, et reçut P.-M. Lacretelle aîné. Il fut de ceux qui résistèrent au courant adulateur napoléonien ; il fut député au Corps législatif de 1806 à 1815. Maintenu à la réorganisation de 1816, il mourut doyen de l'Académie. Il avait appartenu à l'Académie de Lyon et a laissé des Mémoires, une traduction du Directorium inquisitorium et du Traité des Délits et des Peines de Beccaria.
Mort le 12 janvier 1819.