Né le 15 janvier 1912, à Paris.
Son père, le professeur Robert Debré, membre de l'Académie de médecine et de l'Académie des Sciences, a été le fondateur de la pédiatrie française avant d'être le rénovateur des études médicales. Sa mère, Jeanne Debat-Ponsan, fut l'une des premières femmes internes et chefs de clinique des hôpitaux de Paris.
Études au lycée Montaigne, puis au lycée Louis-le-Grand, licencié et diplômé de l'École libre des Sciences politiques ; au cours de son service militaire, élève à l'École de Saumur et de Cavalerie ; puis docteur en droit. Il est reçu à vingt-deux ans au concours de l'Auditorat au Conseil d'État.
Mobilisé en 1939, instructeur des élèves-officiers de cavalerie, puis affecté à une unité combattante. Fait prisonnier en juin 1940, évadé en septembre. Au cours des années 1940, 1941 et début 1942, tout en poursuivant officiellement une carrière administrative, il participe de diverses façons à la Résistance. Membre du Comité général d'études et du mouvement « Ceux de la Résistance », il est contraint, au début de l'année 1943, à une clandestinité totale. Il vivra désormais sous plusieurs noms, notamment celui de Jacquier. Il sera, en juillet 1943, chargé par le gouvernement du général de Gaulle, de la nomination de préfets et commissaires de la République pour le jour de la Libération. En août 1944, il est lui-même commissaire de la République pour la région d'Angers. Appelé par le général de Gaulle, il dirige une mission de réforme administrative et, à ce titre, crée l'École nationale de l'administration, en novembre 1945. Le départ du général de Gaulle le restitue à la fonction publique. Il est notamment secrétaire général aux Affaires allemandes et autrichiennes. Il adhère au Rassemblement du Peuple Français dès sa création.
Élu sénateur d'Indre-et-Loire en octobre 1948, réélu en 1955, il sera pendant dix ans un orateur écouté de l'opposition. Il participe à la lutte contre la Communauté européenne de la défense et se situe au premier rang des adversaires à la fois de la supranationalité et de l'intégration atlantique. Il critique vivement l'absence de politique gouvernementale, notamment en Algérie.
Après le retour du général de Gaulle en mai 1958, garde des Sceaux, il a la charge de rédiger la Constitution, et procède à une importante réforme de l'administration de la justice.
Premier ministre de janvier 1959 à avril 1962, il fait face au redressement économique de la France, à la naissance de la force de dissuasion et au règlement de la guerre d'Algérie. Son temps à l'hôtel Matignon est marqué par de multiples réalisations qui vont de l'établissement de la paix scolaire à la naissance du Centre national d'études spatiales. Il quitte ses fonctions de Premier ministre en avril 1962.
Après un échec en Indre-et-Loire, il est élu député de la Réunion en 1963 ; il exercera son mandat de député pendant vingt-cinq ans et dans le même temps sera maire d'Amboise et conseiller général d'Indre-et-Loire.
Il est de nouveau ministre du général de Gaulle : ministre de l'Économie et des Finances, janvier 1966-juin 1968 ; ministre des Affaires étrangères, juin 1968-avril 1969 ; enfin, après le départ du général, ministre d'État, chargé de la défense nationale pendant quatre ans.
Il quitte définitivement le gouvernement de la France en 1973 et cesse volontairement d'appartenir au Parlement en juin 1988. Au cours des quinze années, de 1973 à 1988, il entreprend de nombreuses campagnes notamment contre l'inflation et pour le retour à un système monétaire international, contre la supranationalité européenne, et pour le redressement industriel de la France dans un temps qu'il est le premier à appeler de guerre économique. Son analyse de la situation démographique le met au premier rang dans la lutte pour une politique familiale.
Élu, le 24 mars 1988, à l'Académie française, au fauteuil du duc Louis de Broglie (1er fauteuil) et reçu sous la coupole le 19 janvier 1989 par le Professeur Jean Bernard.
Mort le 2 août 1996.
